← на главную

Также читайте:



Витамины группы В в клинической практике

Витамины группы В в клинической практике
18.02.2009
Рассмотрено биологическое значение витаминных препаратов, пути и механизмы их поступления в организм, причины развития гипо- и авитаминозных состояний. Подробно представлены наиболее значимые витамины группы В — тиамин, пиридоксин, цианокобаламин.

Ключевые слова: витамины, тиамин, пиридоксин, цианокобаламин.

В последние годы на фармацевтический рынок поступает большое количество витаминосодержащих препаратов. Они активно применяются как в комплексной терапии различных пато?логических состояний, так и в процессе реабилитационных мероприятий в качестве профилактических препаратов. Согласно официальным данным государственных учреждений по контролю за качеством, безопасностью и производством лекарственных средств в Украине, препараты витаминного действия — наиболее востребованные в настоящее время во всех отраслях медицины, особенно в клинике инфекционных болезней, в педиатрии, неврологии, геронтологии и др. [1]. Витаминные препараты настолько прочно вошли в повседневную лечебную практику, что врач порой не задумывается над тем, что витамины, как и другие лекарственные препараты, имеют свои механизмы действия и точки приложения, знание которых абсолютно необходимо.

Витамины — группа низкомолекулярных органических соединений небелковой природы, которые не синтезируются в организме человека (или синтезируются в малых количествах), играют важную роль в обеспечении процессов жизнедеятельности и проявляют высокую активность в малых концентрациях. Витамины относят к незаменимым (эссенциальным) пищевым веществам. В отличие от других незаменимых пищевых веществ витамины не являются пластичным материалом или источником энергии, а проявляют свою активность в качестве коферментов различных энзимов, участвуя в регуляции углеводного, белкового, жирового и минерального обмена, а также в сохранении клеточных структур.

В настоящее время известно по крайней мере 13 соединений или групп соединений, которые можно отнести к витаминам. Традиционно принято разделять витамины на жирорастворимые (A, D, Е и К) и водорастворимые (С, B1, В2, В6, В12, PР, фолиевая кислота, пантотеновая кислота, биотин). В большинстве своем биосинтез витаминов осуществляется вне организма, за исключением отдельных витаминов (витамин D синтезируется в коже под воздействием солнечных лучей, В5, К — под воздействием флоры кишечника). При нормальном функционировании пищеварительного тракта синтезом витаминов в кишечнике может быть покрыто до 80% их суточной потребности [1-3]. Однако основным источником поступления витаминов в организм человека являются все-таки пищевые продукты.

Механизм действия витаминов осуществляется на молекулярном уровне. Основная масса витаминов в тканях преобразуется в разнообразные коферменты и входит в состав небелковой части ферментов. При взаимодействии с белковой частью фермент активизируется. В настоящее время известно более ста ферментных систем, коферментами которых являются витамины. Каждая такая система катализирует сугубо определенную химическую реакцию, участвующую в общем метаболизме организма. Специфичность биохимизма витаминов позволяет считать гипо- и авитаминозы гипо- и аферментозами [1].

Реализация функциональной активности витаминов происходит различными путями [3]. Первым является участие витаминов в качестве коферментов и простетических групп различных ферментов в важнейших реакциях обмена веществ (витамины группы В). Другой механизм действия заключается в образовании витаминов-гормонов, активные формы которых (активные метаболиты) обладают гормональной активностью (витамины D, А). И наконец, витамины принимают активное участие в окислительно-восстановительных процессах через участие в системе антиоксидантной защиты от повреждающего действия свободнорадикальных форм кислорода (С, Е).

Каждый витамин, прежде чем включиться в обменные процессы, проходит различные этапы транспортировки и преобразований с участием различных белков (транспортных, ферментных, рецепторных). Начальный этап — всасывание в кишечнике. Уже на данном этапе для каждого витамина существуют специфические белки, которые связывают его на различных участках пищеварительного тракта и обеспечивают контакт с рецепторами аксиальной мембраны энтероцита (классический пример — фактор Кастла для витамина В12, который буквально «вылавливает» незначительные количества витамина из пищи). Следующий этап — доставка витамина в орган-мишень, что осуществляется специальными белками-переносчиками (для витамина А — ретинолсвязывающий белок, для витамина D — транскальциферин и т.д.). Попав в клетку, витамины под воздействием ферментов и ферментативных комплексов преобразуются в коферменты, соединяющиеся с апоферментными группами ферментов.

Сложная транспортная система играет как положительную, так и отрицательную роль в обмене витаминов. Положительную, поскольку многоэтапность транспортировки позволяет поддерживать гомеостаз витаминов и регулировать обменные процессы независимо от колебаний поступления витаминов (организм потребляет то количество витаминов, которое ему необходимо, излишек либо не всасывается в кишечнике, либо выводится в неизмененном виде, т.к. витамины практически не депонируются, за исключением некоторых, и только в небольшом количестве). Отрицательную, так как сбой на любой стадии, более или менее продолжительный по времени, приводит к развитию гипо- или даже авитаминозов. Однако наиболее частой причиной их развития является недостаточное всасывание витаминов в кишечнике. Это может происходить по разным причинам, которые подразделяются на экзогенные и эндогенные [4]. К первым относят недостаточное поступление или полное отсутствие витаминов в пище: особые формы обработки (полирование риса — дефицит B1) или хранения продуктов (высушивание — дефицит С), неправильное выращивание растений, служащих для приготовления пищи. К экзогенным факторам следует отнести и отказ от употребления некоторых видов пищевых продуктов (вегетарианство — дефицит В12), а также уменьшение объема потребляемой пищи (снижение веса).

Эндогенные причины развития гипо- или авитаминозных состояний разделяют на физиологические и патологические. К физиологическим относят такие состояния, которые сопровождаются повышенной потребностью в витаминах: беременность, лактация, интенсивная мышечная нагрузка, пожилой возраст и др. Из патологических причин наиболее частыми являются:

  • заболевания кишечника, сопровождающиеся уменьшением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции, дисбактериоз, хронические воспалительные заболевания пищеварительного тракта, оперированный желудок и др.);
  • патология печени и поджелудочной железы, при которых нарушается обмен жиров, что уменьшает всасывание жирорастворимых витаминов;
  • заболевания щитовидной железы, приводящие к ускорению обменных процессов.

Причиной формирования дефицита витаминов могут быть генетические дефекты, приводящие к нарушению всасывания, транспортировки и образования коферментных форм витаминов.

В практической деятельности врачи, особенно в экономически развитых странах, редко встречаются с истинными авитаминозами. Чаще приходится сталкиваться с гиповитаминозными состояниями. При этом клиническая картина не содержит специфических признаков, характерных для истинных авитаминозов, что затрудняет диагностику этих состояний [2-4]. В подобных ситуациях для объективизации участия витаминов в возникновении симптомов болезней существует необходимость оценки витаминной обеспеченности как отдельного человека, так и отдельных групп населения. Подобная задача может быть решена двумя путями [3]. Первый состоит в расчете поступления витаминов с рационом и его соответствия рекомендуемым нормам. С этой целью используют справочники, содержащие сведения о химическом составе пищевых продуктов и блюд. Этот метод обычно применяют для изучения потребления витаминов большими группами или популяцией населения, хотя в некоторых научных исследованиях — для небольших выборок испытуемых.

Второй путь более чувствительный и объективный, включает применение химических и иммунологических методов. Он позволяет определять содержание витаминов и их коферментов в тканях и жидкостях организма, а также оценивать эффективность первичных биохимических процессов, в которых данный витамин принимает непосредственное участие. Этот путь позволяет выявить дефицит витаминов еще на ранних стадиях развития гиповитаминозов.

Следует отметить, что использование витаминов не ограничивается только ситуациями, связанными с их дефицитом. Активно участвуя в ферментативно-метаболических процессах, витамины способны оказывать выраженное регулирующее влияние на функциональное состояние различных органов и систем человека. Их действие проявляется в повышении резистентных свойств организма, в активации иммунологических и обменных процессов [1]. Указанные эффекты витаминов позволяют использовать их в качестве комплексной патогенетической терапии при различных патологических состояниях, клинические проявления которых схожи с истинными авитаминозами (например, витамины группы В при полинейропатиях, радикулопатиях), а также для воздействий, учитывающих фармакодинамическое действие витаминов (при воспалении — витамины группы В, стимуляция иммунитета — витамины группы С, улучшение кровообращения — никотиновая кислота и т.д.).

Показаниями для фармакологического применения витаминов в настоящее время являются [1]:

  • гипо- и авитаминозы;
  • гипо- и авитаминозоподобные состояния;
  • заболевания стрессового генеза и ослабление общей резистентности организма;
  • заболевания с симптомами, патогенетически связанными с фармакодинамическим действием витаминных препаратов.

В настоящее время наиболее востребованными в клинической практике являются витамины группы В, в частности B1, В6 и В12. Это обусловлено тем, что данные витамины обладают широким спектром фармакодинамических свойств, участвуют в качестве коферментных форм в большинстве обменных, в том числе энергообразующих процессах. Кроме того, в экономически развитых странах наиболее высок риск гиповитаминозов именно указанных витаминов (диетическое питание, снижение веса, увеличение популяции населения старших возрастных групп, злоупотребление спиртными напитками и т.д.). Помимо этого, проводимые в последние годы исследования показали, что витамины группы В оказывают влияние на течение различных патологических состояний в организме человека и способны предотвращать их развитие. Исследуется роль витаминов группы В на течение онкологической патологии. Так, установлено, что B1 способствует уменьшению массы и стабилизации течения остеосарком некоторых локализаций [5], повышенное диетическое потребление В6 уменьшает риск развития неопластических процессов в прямой кишке у женщин [6] и рака легкого у мужчин [7]). Более высокие уровни В6 и В12 в сыворотке крови уменьшают риск развития рака молочной железы у женщин [8-11]. В тоже время избыток витамина В12 в 3 раза повышает риск развития рака простаты у мужчин [12].

Витамин B1 (тиамин)

Витамин B1 (тиамин) — один из важнейших водорастворимых витаминов. Первые сведения о заболевании, вызванном дефицитом B1 под названием «Какке», впоследствии известном как бери-бери, найдены в японских документах, относящихся к 880 году нашей эры [13]. В то время смертность от заболевания составляла 100%. Впервые связь между питанием и бери-бери была установлена японским морским хирургом Takaki в 1884 году при анализе заболеваемости морских экипажей. В 1926 году Jansen и Doath выделили вещество антибери из отходов полированного риса [14]. Синтезирован витамин был в 1936 году группой под руководством Williams [15].

B1 построен из двух циклических систем — пиримидина и тиазола, соединенных между собой метиленовой группой.

Наибольшее количество тиамина содержится в постной свинине, печени, мясе птицы, рыбе, бобовых, орехах, проростках пшеницы. Молочные продукты, фрукты и овощи содержат малое количество B1. Суточная доза здорового человека составляет 0,5 мг на 1000 ккал, что в среднем равно 1,5 — 2,5 мг в сутки. Значительные потери витамина происходят во время кулинарной или другой обработке продуктов при высокой температуре [16]. Следует отметить, что многофенолические составы чая и кофе могут приводить к инактивации тиамина и нарушению его всасывания из кишечника [17].

Всасывание B1 в кишечнике происходит путем двух независимых механизмов [18]: при низкой концентрации тиамина в пище (менее 1 ммоль/л) всасывание происходит активным, N+-зависимым способом с вовлечением системы внутриклеточного фосфорилирования [19, 20]. Протекает он в верхних отделах тонкого кишечника. При высоких концентрациях тиамина преобладает простое пассивное поглощение в более низких отделах тонкого кишечника, при этом активное всасывание замедляется [20, 21]. Гипертиреоидизм, дефицит инсулина снижает активный транспорт тиамина из кишечника. С возрастом снижается способность кишечника к его активному всасыванию, что способствует развитию дефицита [18, 22]. При перепоглощении B1 и повышении его концентрации в крови избыток витамина выводится почками в неизмененном виде, при этом процесс выведения является линейным (чем больше содержание в крови, тем интенсивнее выделение почками [23].

Биологическая роль тиамина изучена достаточно подробно. Он играет фундаментальную роль в метаболизме энергии. В животных тканях свободный B1 встречается в небольших количествах. В организме происходит его преобразование в три формы: моноаминофосфат тиамина (ТМР), тиамин дифосфат (или пирофосфат, ТРР) и тиамин трифосфат (ТТР). Биологически активной формой в живых организмах является пирофосфорный эфир тиамина (ТРР), в образовании которого принимают участие АТФ, ионы магния и специфический фермент — тиаминкиназа, обнаруженная в дрожжах и животных тканях. В настоящее время известно как минимум четыре фермента и ферментных комплекса, катализирующих промежуточный обмен в животных тканях, в состав которых входит ТРР. Так, ТРР является кофактором для ферментативной реакции расщепления пируват- и а -кетоглутаратдегидрогеназных комплексов, катализирующих окислительное декарбоксилирование пировиноградной и (Z -кетоглутаровой кислот. Кроме того, в качестве кофактора ТРР участвует в декарбоксилировании кетокислот лейцина, изолейцина и валина, а также в синтезе редуцированной NADP [24].

ТТР играет важную роль в проведении возбуждения в нервных структурах, при этом считается, что он выступает не в роли кофермента, а имеет нейрофизиологическую функцию. Экспериментально установлено, что участие ТТР в нервном проведении обусловлено активацией хлоридных ионных каналов в мембранах нервных клеток [25].

Дефицит тиамина вызывает различные нарушения обменных процессов. Уже на начальных этапах недостатка Bi возникает дефицит образования энергии за счет нарушения сгорания углеводов, происходит блокирование транскетолазной реакции, что приводит к недостаточному образованию NADHH.2 и рибозо-5-фосфата, являющихся абсолютно необходимыми для восстановительных синтезов при биосинтезе жирных кислот, холестерина, ряда гормонов, аминокислот и нуклеиновых кислот, соляной кислоты в желудке. На более поздних стадиях происходит накопление в тканях и органах пировиноградной, а-кетоглутаровой, щавелевоуксусной, глиоксиловой кислот и кетопроизводных других кислот, оказывающих прямое токсическое воздействие на нервные структуры, гепатоциты и т.п. [4].

Клинические проявления дефицита B1 складываются из симптомов поражения нервной системы, пищеварительного тракта, сердечно-сосудистых нарушений.

Первыми проявлениями недостаточности тиамина являются симптомы со стороны центральной нервной системы, в основе которых лежит гибель нейронов с развитием процессов глиоза и сосудистых повреждений, которые наиболее часто обнаруживаются в областях, окружающих III и IV желудочки мозга и водопровод [26]. Указанные изменения служат основой для формирования клинического симптомокомплекса Корсакова-Вернике (наиболее частое проявление дефицита тиамина в странах Западной Европы), мозжечковых атаксий [27].

Дефицит тиамина — основная причина развития энцефалопатии у пациентов, злоупотреб ляющих алкоголем [28-30]. При этом этиловый спирт вызывает нарушения обмена тиамина в гепатоцитах и клеточных структурах нервной системы с формированием энцефалопатии Вернике. Начало заболевания острое, основные симптомы — делирий, нарушение памяти, нистагм, глазодвигательные расстройства, мозжечковая атаксия. Возможно развитие нарушений сознания вплоть до комы. При своевременном лечении (тиамином) стволовая симптоматика регрессирует в течение нескольких дней, но примерно у 25% больных сохраняется корсаковский психоз, главным образом в виде фиксационной амнезии. Следует отметить, что энцефалопатия Вернике может развиться и при тяжелой недостаточности питания (например, при длительном парентеральном питании тяжелых больных в реанимации) [29,31, 32].

Развитие полинейропатии у пациентов с дефицитом тиамина связывают с накоплением токсических продуктов в органах и тканях организма. У больных возникают боли по ходу нервных стволов, расстройства чувствительности, чувство покалывания, жжения в конечностях. При тяжелом течении заболевания развиваются вялые парезы, параличи с контрактурой суставов. Полинейропатия является классическим проявлением сухой формы бери-бери (26, 31, 33). Наиболее частой формой полинейропатии, встречающейся в экономически развитых странах и связанной с дефицитом B1, является алкогольная. Выделяют две формы поражения периферических нервных стволов: наиболее распространенная хроническая, и встречающаяся реже острая (подострая) формы. Изменения обнаруживаются в дистальных и проксимальных отделах нерва, и их выраженность соотносится с тяжестью клинических проявлений. По данным электронейромиографического исследования в дистальных отделах преобладают изменения, соответствующие аксональному и демиелинизирующему процессам, в проксимальных отделах нерва обнаруживаются преимущественно демиелинизирующие изменения. Клиническими проявлениями заболевания являются остро-подострое или медленное развитие симметричного периферического тетрапареза с преобладанием двигательных нарушений, выраженным расстройством чувствительности всех модальностей, наличием в большинстве случаев спонтанного или стимулзависимого болевого синдрома [34, 35].

Поражение сердечно-сосудистой системы, вызванное дефицитом B1, проявляется нарушением сердечного ритма, чаще в форме тахикардии, формированием сердечной недостаточности, одышкой, отечным синдромом (36, 37). Прогрессирование сердечной недостаточности может привести к летальному исходу. По мнению экспертов, в дифференциальой диагностике острой сердечно-сосудистой недостаточности следует учитывать возможность недостатка тиамина (37). Поражение сердечной мышцы являлось основной причиной смерти больных с берибери, данная форма заболевания носила название «влажной» [38, 39]. Дефицит B1 может служить причиной внезапной смерти [40], в том числе у детей грудного возраста во сне из-за нарушения дыхания [41, 42].

Нарушение обмена тиамина играет важную роль в развитии сезонной атаксии [43], атаксии Фридрейха и спиноцеребеллярной атаксии I типа. У пациентов с указанной патологией обнаружено снижение содержания тиамина в спинномозговой жидкости. В посмертных исследованиях мозга умерших больных в веществе мозжечка обнаружено низкое содержание тиамина, с чем исследователи ассоциировали гибель нейронов [44].

Meador et. al. [45], изучая познавательные функции молодых людей обнаружили холинергические эффекты тиамина в центральной нервной системе. Дополнительное потребление тиамина способствовало улучшению познавательных способностей. Считается, что одной из причин формирования коркового дефицита при болезни Альцгеймера является снижение холинэргических процессов в результате дефицита тиамина [46-49].

Витамин В6 (пиридоксин)

Витамин В6 (пиридоксин), как самостоятельный незаменимый пищевой фактор был открыт Дьёрди в 1934 году. В 1938 году австрийский исследователь Рихард Кун за описание и расшифровку его структуры был удостоен Нобелевской премии в области химии. Витамин В6 -групповое название трех производных пиримидина: пиридоксина, пиридоксаля и пиридоксамина.

В животных тканях имеются все три варианта упомянутых форм, преимущественно в виде фосфорилированных вариантов. Активной формой В6 является пиридоксаль-5-фосфат (PLP), важнейшая простатическая группа метаболизма аминокислот. PLP выступает в роли кофермента более чем в 100 ферментативных реакциях [50]. Так, он служит кофактором для аминокислотных декарбоксилаз и трансаминаз, регулирующих белковый обмен, и тесно связан с процессами синтеза и разрушения катехоламинов, гистамина, допамина, Ƴ-аминомасляной кислоты (ГАМК), превращении триптофана в никотиновую кислоту и серотонин. Пиридоксин является составной частью системы, отвечающей за синтез аиминолевулиновой кислоты, первичного звена в синтезе веществ, составляющих гем. PLP влияет на процессы свертывания крови и агрегации тромбоцитов. Его действие связано с обменом холина и незаменимых ненасыщенных жирных кислот. Он непосредственно участвует в метаболизме белков, синтезе и транспортировке аминокислот, в обмене липидов, выработке энергии в организме. Стимулирует синтез гемоглобина в эритроцитах, участвует в синтезе нейромедиаторов центральной и периферической нервной систем [2, 51].

Все формы В6 легко всасываются в пищеварительном трате, связываются с транспортным белком и преобразуются в печени в активную форму — PLP. Небольшое количество пиридоксина может депонироваться в печени в связанном с белками состоянии. Основным метаболитом витамина является 4-пиридоксоновая кислота, которая выделяется из организма с мочой. Избыток пиридоксина практически не всасывается в кишечнике, а находящийся в крови избыток, не связанный с транспортными белками, выводится из организма через мочевыделительную систему [51].

Пиридоксин содержится в продуктах растительного происхождения. Основными его источниками для человека служат хлеб (40%), горох, фасоль. В растительной пище В6 находится в форме пиридоксина, а в животной (печень, молоко, яйца) — в виде пиридоксаля и пиридоксамина. Суточную потребность в витамине рассчитать сложно, так как он частично синтезируется в кишечнике. В среднем человеку в сутки необходимо до 2 мг пиридоксина. У детей старших классов и подростков потребность в В6 составляет 1,3-1,5 мг в сутки [52-54], у детей младшего школьного возраста — 0,9-1,1 мг в сутки [52].

Клинические формы классического авитаминоза В6 практически не встречаются в наше время. Могут возникать отдельные симптомы дефицита пиридоксина, причиной которых могут быть как физиологические так и патологические процессы в организме. Физиологический дефицит В6 может возникнуть при беременности, необходимости активного синтеза гемоглобина, при избыточных физических нагрузках, в пожилом возрасте (снижение всасывания из кишечника). Так, проведенные популяционные исследования пожилого населения Голландии показали, что около 16% мужчин в возрасте от 50 до 79 лет имеют низкие показатели содержания В6 в плазме [56].

Наиболее частой причиной недостаточности пиридоксина являются заболевания пищеварительного тракта, патология печени (преимущественно у лиц, злоупотребляющих алкоголем), у больных с туберкулезом, принимающих изониазид (антивитамин), недостаточном содержании витамина в рационе (например, при кормлении грудных детей искусственными смесями с низким содержанием пиридоксина).

Наиболее яркие симптомы В6 недостаточности развиваются со стороны нервной системы и кожи. Уже в младенческом возрасте дефицит пиридоксина может вызывать возникновение судорожных пароксизмов с нарушением сознания, что может быть связано с недостаточным синтезом тормозных медиаторов в головном мозге, в частности ГАМК [3, 50].

Одним из проявлений дефицита пиридоксина является развитие периферических полиневритов, в основе которых лежат процессы демиелинизации нервных волокон, связанных с нарушением синтеза сфингомиелина, в котором пиридоксальфосфат участвует в качестве кофермента серин-пальмитоил-трансферазы [3, 57].

Кожные проявления недостаточности В6 наиболее часто встречаются при злоупотреблении алкоголем в виде дерматитов, поражении кожи в области рта, схожие с пеллагрой. Иногда указанные изменения сочетаются с изменениями психики (Горбачёв. В6 — 21). Основной причиной недостатка витамина в указанной ситуации является не только нарушение всасывания и утилизации его в кишечнике в результате поражения печени и изменения слизистой оболочки кишечника, но и прямое действие ацетальдегида, нарушающее связывание пиридоксальфосфата с белками, что ускоряет его катаболизм в организме [3].

Голландские исследователи [58] в течение почти 10 лет изучали влияние дополнительного диетического потребления пиридоксина на возможность развития паркинсонизма у лиц старше 55 лет. Ученые пришли к выводу, что у мужчин, употреблявших продукты с высоким содержанием В6 риск развития заболевания снизился почти в два раза. Этот феномен связывают с антиоксидантными эффектами пиридоксина и его ролью в синтезе допамина.

В последние годы исследуется роль пиридоксальфосфата на течение и развитие сосудистых заболеваний и ишемических сосудистых нарушений. Исследователи из Массачусетского центрального госпиталя, начиная с 1988 года изучали роль В6 в развитии ишемических инсультов и транзиторных ишемических атак [59]. В ходе исследования установлено, что у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения содержание пиридоксальфосфата в сыворотке крови было достоверно ниже, чем у пациентов без нарушения (39,97 ммоль/л против 84,1ммоль/л, Р<0,0001). По всей вероятности, это связано с развитием атеросклеротического повреждения сосудов, о чем свидетельствуют низкие уровни содержания пиридоксальфосфата у пациентов с атеросклерозом, независимо от других известных факторов риска, в том числе гомоцистеина [60, 61]. PLP в эксперименте способен уменьшать выраженность дисфункции эндотелия сосудов, вызываемую гомоцистеином [62, 63].

Витамин В12 (цианокобаламин)

Витамин В12 (цианокобаламин) — комплексное соединение, имеющее в основе цикл коррина и содержащее координационно связанный ион кобальта. Этот витамин синтезируется лишь микроорганизмами (ни животные, ни растения не могут синтезировать В12). Из пищевых продуктов наибольшее количество цианокобаламина содержится в печени, мясе, яйцах, молоке, он полностью отсутствует в растительной пище. Суточная потребность в В12 составляет 1-3 мкг в сутки. С пищей человек обычно получает 5-15 мкг витамина В12 ежедневно. Некоторые запасы витамина имеются в печени, поэтому даже при низком его поступлении дефицит может проявиться лишь спустя 3-4 года.

При поступлении с пищей в кишечник витамин В12 связывается в 12-перстной кишке со специальным белком, который синтезируется в желудке и носит название внутреннего фактора Касла. Данное соединение защищает кобаламин от поглощения бактериями кишечника. Всасывание витамина происходит вплоть до подвздошной кишки [64, 65]. Существует также независимый механизм всасывания В12, который функционирует даже при повреждении желудка и неповрежденной подвздошной кишке. Приблизительно 1% пищевой дозы кобаламина поглощается путем указанного механизма [66]. После всасывания в кишечнике В12В сыворотке крови связывается с транспортным белком (транскобаламин II) и транспортируется по всему организму.

Цианокобаламин необходим для синтеза двух коферментов: метилкобаламина и 5-дезок-сиаденозилцианокобаламина. Они принимают участие в 2 типах реакций. Первой является реакция трансметилирования, в которой метилкобаламин выполняет роль промежуточного переносчика метильной группы (синтез метионина и ацетата). Синтез метионина происходит из гомоцистеина, поэтому недостаток В12 вызывает повышение уровня гомоцистеина [67, 69], в связи с этим предполагается определять содержание гомоцистеина в сыворотке крови для оценки уровня дефицита цианокобаламина.

В основе второй группы реакций лежит перенос водорода и образование новой углеводородной связи: глутаматмутазная реакция (взаимопревращение глутаминовой и β-метиласпарагиновой кислот), реакция восстановления рибонуклеотидов до дезоксирибонуклеотидов, реакция синтеза липотропного фактора — холина (превращение метилмалоновой кислоты в янтарную, входящую в состав миелина [2], реакции дезаминирования и трансаминирования и др.

Биологическая роль витамина В12 достаточно многообразна и изучена относительно подробно. Цианокобаламин оказывает гомопоэтическое, эритропоэтическое, противоанемическое, метаболическое действие, участвует в углеводном, белковом, липидном обмене, повышает регенерацию тканей, нормализует кроветворную функцию печени, функционирование нервной системы, регулирует свертывающую систему крови, понижает содержание холистерина и гомоцистеина в крови [2, 65, 70-76].

Причиной развития дефицита витамина В12 могут быть самые разнообразные факторы [3, 69, 77]: недостаток в пище (главным образом у полных вегетарианцев), нарушение всасывания в кишечнике (часто в пожилом возрасте), хронические инфекции и инвазии кишечника, нарушения всасывания, вызванные лекарственными препаратами (парааминосалицилаты, колхицин, неомицин и др.).

Проявления дефицита витамина В12 разнообразны и затрагивают различные органы и системы организма [78].

Гематологические:

  • мегалобластическая анемия;
  • панцитопения (лейкопения, тромбоцитопения).

Неврологические:

  • парестезии;
  • периферическая невропатия;
  • комбинированное системное заболевание (демиелинизация спинальных канатиков и кортикоспинального тракта).

Психиатрические:

  • раздражительность, нарушение восприятия;
  • умеренное ухудшение памяти, слабоумие;
  • депрессия;
  • психоз.

Сердечно-сосудистые:

  • повышенный риск инфаркта миокарда и инсульта.

Наиболее частыми клиническими проявлениями дефицита цианокобаламина являются гематологические и неврологические симптомы. Традиционно дефицит витамина устанавливался по низкому содержанию его в сыворотке крови, обычно менее 150 мМоль/л, наряду с клиническими проявлениями болезни [78]. В тоже время пациенты старших возрастных групп имеют тенденцию к формированию психоневрологической патологии при отсутствии гематологических изменений [79-81]. Проведенные в этой связи исследования показали, что содержание метилмалоновой кислоты и гомоцистеина сыворотки крови наиболее адекватно отображают истинный дефицит цианокобаламина [82-86], однако при этом следует исключить дефицит В6 и фолата, которые могут вызвать повышение уровня гомоцистеина и метилмалоновой кислоты [87].

Согласно проведенным эпидемиологическим исследованиям, дефицит В12 встречается достаточно часто, особенно в старших возрастных группах, и приблизительно у 20% населения промышленно развитых стран [87-90]. При этом практически все исследователи указывают на то, что основной причиной возникающего дефицита является нарушение всасывания витамина — синдром мальабсорбции, а клиническая манифестация начинается преимущественно с неврологических симптомов. Andres et al. [77] сообщили о результатах исследования 264 пациентов, средний возраст которых составил 76?8 лет, у которых был выявлен дефицит В12 в сыворотке крови. Клинические проявления гиповитаминоза складывались из умеренной сенсорной полинейропатии (44,6%), различных психических нарушений (22,8%), физической астении (20,7%). Гематологические отклонения обнаружены у 1/3 пациентов: анемия у 21%, лейкопения у 10,9%, тромбоцитопения у 8,7% и панцитопения у 6,5% человек.

Bopp-Kistler et al. [89] сообщают, что важным проявлением дефицита цианокобаламина в пожилом возрасте является ухудшение познавательных способностей. Авторы проводят параллель на предмет ассоциации слабоумия альцгеймеровского типа с дефицитом В12 в пожилом возрасте. К аналогичным результатам пришел и Delva [70], который считает, что при возникновении психических расстройств в пожилом возрасте необходимо определение содержания гомоцистеина и метилмалоновой кислоты в сыворотке крови. При повышенном их содержании нужно рекомендовать пациентам принимать цианокобаламин дополнительно per os.

Одной их причин возникновения психических нарушений при дефиците витамина В12 в пожилом возрасте считается нарушение синтеза миелина и нейромедиаторов [91].

Поражение нервной системы при гиповитаминозе разнообразны и связаны с вовлечением в патологический процесс проводящих путей спинного мозга и периферических нервных образований [70, 76, 78, 92, 93].

Misra et al. [94] обследовали 17 пациентов с неврологическими нарушениями вследствие дефицита витамина В12, который подтвержден низким содержанием цианокобаламина в крови и мегалобластными изменениями в костном мозге. Больным проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) спинного мозга, исследовались соматосенсорные, двигательные и зрительные вызванные потенциалы. Клинически миелопатия обнаружена у 8, миелонейропатия у -5, миелопатия в сочетании с деменцией — у 3 и мононейропатия — у 1 больного. Повышение мышечного тонуса в ногах имело место у 13 человек, в руках — у 2, МРТ исследование показало наличие гиперинтенсивного сигнала в Тг-изображении в цервикодорсальной части спинного мозга у 6 больных и атрофию спинного мозга у 3 пациентов. Проводимость по N. suralis была снижена у 8 человек, по N. peronealis — у 5 больных. Большеберцовый соматосенсорный вызванный потенциал был изменен у 12 из 15 пациентов. Снижение двигательных вызванных потенциалов в конечностях определено у 8 из 12 больных. Время ожидания Р100 зрительных вызванных потенциалов было увеличено у 7 из 13 человек.

Близкие результаты получены Puri at al. [95] при обследовании 40 больных с дефицитом цианокобаламина, имевших неврологические расстройства. У 31 пациента по результатам клиникоэнцефалографических исследований определена миелинонейропатия, у 5 — изолированная миелопатия, у 4 — изолированная невропатия. Четверо больных с миелоневропатией имели сопутствующее слабоумие. При приведении МРТ у 12 пациентов выявлены изменения в спинном мозге. По результатам ЭНМГ аксонопатия определена у 19 человек, миелинопатия — у 6.

В последние годы уделяется большое внимание роли витамина В12 в развитии сосудистой патологии, что обусловлено влиянием цианокобаламина на обмен гомоцистеина [72, 75, 96]. P. W. Siri и соавт. [72] оценивали риск развития коронарного атеросклероза у 219 пациентов в зависимости от содержания цианокобаламина и пиридоксина в крови и уровня гомоцистеина. В ходе исследования установлено, что высокие уровни В12 и B6 ассоциируются с более низкой концентрацией гомоцистеина (-4,00 ммоль/л для В12 и -2,36 ммоль/л для Вб). Соответственно более высокий риск коронарного атеросклероза зарегистрирован у пациентов с низким содержанием В12, в меньшей степени это относится к В6. Кроме того, низкий уровень В12 является независимым фактором риска развития коронарного атеросклероза.

К. Не и соавт. [96] за период 1986 — 2000 годов наблюдали 43 732 мужчин в возрасте 40-75 лет, у которых отсутствовали сахарный диабет и сердечнососудистые заболевания. У всех пациентов оценивали уровни диетического потребления цианокобаламина. В ходе исследования зафиксировано 725 случаев нарушения мозгового кровообращения (455 ишемического, 125 геморрагического и 115 с неизвестным типом инсульта). Исследователи пришли к выводу, что низкое потребление В12 является фактором риска развития нарушения мозгового кровообращения.

Пути ликвидации дефицита цианокобаламина — приемом per os или внутримышечными инъекциями — послужили причиной проведения многочисленных исследований [97-104]. В итоге исследователи пришли к заключению, что прием В12 per os не уступает по эффективности внутримышечному введению витамина, в том числе при наличии патологии пищеварительного тракта [97, 103] и синдроме мальабсорбции в пожилом возрасте [100, 104]. S. Adachi и соавт. [97] обследовали 31 пациента с В12-дефицитной анемией, развившейся вследствие гастроэктомии в сроки от одного года до четырех лет. Оценивали выраженность клинических проявлений и концентрацию витамина в крови. В качестве лечения применяли витамин В12 (инъекционное введение в/м у 13 больных и прием per os у 18 человек). Уже через несколько дней после начала лечения концентрация цианокобаламина в сыворотке крови приблизилась к нормальным значениям независимо от метода введения препарата.

G. Kaltenbachet и соавт. [100] наблюдали 20 пациентов в возрасте после 80 лет, страдающих гиповитаминозом В12 вследствие мальабсорбции с клиническими симптомами анемии. Для устранения дефицита цианокобаламина использовали прием витамина per os в дозе 1000 мг в сутки. Спустя 8 дней у 17 человек содержание витамина В12 в сыворотке крови достигло удовлетворительных показателей. Авторы делают вывод об эффективности примененной формы введения витаминов.

Рассмотрев основные биологические и клинические характеристики наиболее значимых витаминов группы В, следует отметить, что их применение в клинической практике должно быть рациональным и соответствующим определенным правилам [1-3, 32]. Лечение витаминными препаратами должно быть своевременным, соответствующим поставленной цели и показаниям к применению. При этом профилактические дозы должны быть выше физиологической суточной потребности, а лечебные — выше профилактических. Для достижения фармакодинамического эффекта витаминные препараты следует назначать в больших дозах, чем при гипо- и авитаминозах [1]. Для эффективной витаминотерапии рационально использовать комбинированные препараты, содержащие несколько витаминных компонентов. Наиболее используемыми в настоящее время являются комбинированные препараты, содержащие витамины B1, В6 и В12.

На данный момент на фармацевтическом рынке присутствует достаточно большое количество поливитаминных комплексов, как инъекционных, так и таблетированных. В данной ситуации предпочтение следует отдавать препаратам, имеющим сбалансированное, а также физиологическое содержание составляющих его компонентов.

Литература

1. Киричек Л. Т. Фармакология витаминов // Международный медицинский журнал. — 2001. — Т. 7, № 4. — С. 97-104.
2. Горбачев В.В., Горбачева  В. Н. Витамины, микро- и макроэлементы. Справочник. — Мн.; Книжный дом: Интерпрессер-вис, 2002. — 544 с.
3. Спиричев В. Б. Витамины, витаминоподобные и минеральные вещества. Справочник. — М.: МЦФЭР, 2004. — 240 с.
4. Губський Ю.1. Біологічна хімія. — Ки§ в; Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. — 508 с.
5. Lee B.Y., Yanamandra  К., Bocchmi  J. A. Jr. Thiamin deficiency: a possible major cause of some tumors? (review) //Oncol. Rep. -2005 Dec. — 14(6). — 1589-92.
6. Wei E.K., Giovannucci  E., Selhub  J., Fuchs  C. S., Hankinson  S. E., Ma J. Plasma Vitamin B6 and the Risk of Colorectal Cancer’ and Adenoma in Women// J. of the National Cancer Institute. — 2005 May. — 97 (9). — 684-692.
7. Kelly P. J., Shih  V. E., Kistler J,P., Barron  M., Lee  H., Mandell  R., Karen L Low Vitamin B6 but Not Homocysteine Is Associated With Increased Risk of Stroke and Transient Ischemic Attack in the Era of Folic Acid Grain Fortification // Stroke. — 2003. — 34. — 51.
8. Hartman T.J., Woodson  K.. Stolzenberg-Solomon R., Virtamo  J., Selhub  J., Barrett  M. J., Albanes  D. Association of the B-Vita-mins Pyndoxal 5’-Phosphate (Вб), B12, and Folate with Lung Cancer Risk in Older Men //J. of Epidemiology. — 2001. — 153 (7). — 688-693.
9. KanaW., Helzlsouer  K. J., ComstockG.W.. Hoffman  S. C., Nadeau  M. R., Selhub  J. A Prospective Study on Folate, B12, and Pyri-doxat 5’-Ph05phate (B6) and Breast Cance’ // Cancer Epidemiology Biomarkers& Prevention. — 1999 March. — 8. — 209-217.
10. La)ous M., Lazcano-Ponce E., Hernandez-Avila M., Willett  W., Romieu I Folate, Vitamin B6, and Vitamin B12 Intake and the Risk of Breast Cancer Among Mexican Women // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. — 2006 Mar. — 15. — 443-448.
11. Wu K., Helzlsouer  K. J., ComstockG.W., Hoffman  S. C., Nadeau  M. R., Selhub  J. A Prospective Study on Folate, B12, and Pyri-doxal 5’-Phosphate (B6) and Breast Cancer // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. — 1999 Mar. — 8. — 209-217.
12. Hultdin J., Van Guelpen  В., Bergh  A., HallmansG., Stattin  P. Plasma foiate, vitamin B12, and homocysteine and prostate can?cer risk: a prospective study//Int. J. Cancer. — 2005 Feb. 20. — 113(5). — 819-24.
13. Inouye K., Katsura  E. Etiology and pathology of beriberi // Beriberi and Thiamine. — Tokyo Igaku Shoin Ltd. — 1965. — P. 1-28.
14. Jansen B.C.Т., Donath  W. F. On the isolation of the anti-beriberi vitamin// Proc. K. Acad. Wet. Amsterdam. — 1926. — 29. — 1390.
15. Williams R. R. Chemistry of thiamine (vitamin B1)// JAMA. — 1938. — 110. -727-31.
16. Lonsdale D. A Review of the Biochemistry, Metabolism and Clinical Benefits of Thiamin(e) and Its Derivatives // Oxford Jour?nals Medicine Evidence-based Compl. and Alt. Medicine. — 2006. — 3 (1). — P. 49-59.
17. Rodin N. W. Thiamine (vitamin B1) // Current Topics in Nutrition and Disease / Alan  R. (Ed.). — New York Liss, Inc., 1988. — P.103-16.
18. Rindi G., Laforenza  U. Thiamine Intestinal Transport and Related Issues: Recent Aspects // Society for Experimental Biology and Medicine. — 2000. — 224. — 246-255.
19. Rindi U. Ventura. Thiamine Intestinal Transport // Physiological Reviews. — 1972 — 52 (4). — 821-28.
20. Rindi G., Ferrari  G. Thiamine transport by human intestine in vitro // Expenentia. — 1997. — 33. — 211-213.
21. Laforenza U., Patrmi C, Alvisi C, Faelli A.. Licandro  A., Rindi  G. Thiamine uptake in human intestinal biopsy specimens, inc?luding observations from a patient with acute thiamine deficiency // Am. J. Clin. Nutr. — 1997. — 66. — 320-326.
22. Davis R.E., IckeG.C. Clinical chemistry of thiamtn//Adv. Clin. Chem. — 1983. — 23. -93-140.
23. Gastaldi G., Cova  E., Vern  A., Laforenza  U., Faelli  A., Rindi  G. Transport of thiamine in rat renal brush-border membrane vesic?les // Kidney Int. — 2000. — 57. — 2043-2054.
24. Singleton C.K., Martin PR. Molecular mechanisms of thiamine utilization // Curr. Mol. Med. — 2001. — 1 (2). — 197-207.
25. Bettendorff L, Kolb H.A., Schoffeniels  E. Thiamine triphosphate activates anion channels of large unit conductance in neu?roblastoma cells // J. Membr. Biol. — 1993. — 136. — 281-288.
26. Knl J. J. Neuropathology of thiamine deficiency disorders // Metabolic. Brain. Disease. — 2005 Aug. -11 (1). — 9-17.
27. Bettendorff L., Mastrogiacomo R, LaMarche J., Dozic  S., Kish  S. J. Brain levels of thiamine and its phosphate esters in Fried?reich’s ataxia and spinocerebellar ataxia type 1 // Mov. Disord. — 1996 Jul. — 11 (4). — 437-9.
28. Ангельчева О. И. Алкогольная лолинейропатия // Неврологический журнал. — 2006. — 1. — 51-55.
29. Дамулин И. В. Деменции при дефицитарных состояниях и алкоголизме // Неврологический журнал. — 2005. — 5. — 4-8.
30. ZimatkinaT.i., Chernikevich  I. P., Zimatkin  S. M., Deitrich  R. A. Thiamine status in liver and brain of rats genetically selected for different sensitivity to hypnotic effect of alcohol // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2000 Nov. — 24(11). — 1620-4.
31. Indraccolo U., Gentile  G., Pomili  G., Luzi  G., Villani  C. Thiamine deficiency and beriberi features in a patient with hyperemesis gravidarum .// Nutrition. — 2005 Sep. — 21 (9). — 967-8.
32. Неврология / Под ред. M. Самуэльса: Пер. с англ. — М.: Практика, 1997. — 448-9, 465-7.
33. Cooper J.R., Pincus  J. H. The role of thiamine in nervous tissue// Neurochem. Res. — 1979 Apr. — 4 (2). — 223-39.
34. Ангельчева О.И., Яхно  Н. Н., Зиновьева  О. Е., Дубанова  Е. А., Полянина  Л. Э. Острая и подострая полинейропатия на фо?не хронического алкоголизма и дефицита тиамина // Неврологический журнал. — 2005. — 6. — 12-17.
35. Singleton С.К., Martin PR. Molecular mechanisms of thiamine utilization//Curr. Mol. Med. — 2001. — Vol. 1, № 2. — P. 197-207.
36. Gaston L., Malvino  E. R., McLoughlin  D., Osatnik  J., Zambrano  M. A., Pino  C. Acute cardiovascular beriberi (shoshin-beriberi //Medicina(B Aires). — 2002. — 62(4). — 331-4.
37. Ozawa H.t Homma Y, Arisawa H., Fukuuchi F, Handa S. Severe metabolic acidosis and heart failure due to thiamine defici?ency//Nutrition. — 2001 Apr. — 17(4). — 351-2.
38. Ghorbel I.В., Veit V, Schleinitz N., Kaplansk  G., Hade, J. R. Acute neuromyocarditis secondary to diet-associated beriberi: a case report // La Revue de Medecine Interne. — 2000 Nov. — 21(11).- 989-992.
39. Djoenaidi W., Notermans  S.L, DundaG. Beriberi cardiomyopathy // Eur. J. Clin. Nutr. — 1992. — 46. — 227-34.
40. Hurreesing C, Babuty D., Fauchier L, d’Alteroche L., Montout  M., Poret  P., Cosnay  P. Pericardial extravasation as an indica?tor of congestive heart failure due to thiamine deficiency in a young adult// Rev. Med. Interne. — 2000 Nov. — 21 (11). — 993-7.
41. AdickesE.D., Buehler  B. A., Sanger  W. G. Familial lethal sleep apnea //Hum. Genet. — 1986. -73. — 39-43.
42. Lonsdale D. Sudden infant death syndrome requires genetic predisposition, some form of stress and marginal malnutrition // Med. Hypoth. — 2001. — 57.- 382-6.
_43. Ogunlesi ТА. Thiamine deficiency: a cause of childhood ataxia not to be ignored // Ann. Trop. Paediatr. — 2004 Dec. — 24 (4). — 357-60.
44. Bettendorfl L, Mastrogiacomo F, LaMarche J., Doztc  S., Kish  S. J. Brain levels of thiamine and its phosphate esters in Fried?reich’s ataxia and spinocerebellar ataxia type 1 // Mov. Disord. — 1996 Jul. — 11 (4). — 437-9.
45. Meador K.J., Nichols  M. E., Franke  P., Durkin  M. W., Oberzan  R.L, Moore  E. E. et al. Evidence for a central cholinergic effect of high-dose thiamine // Ann. Neurol. — 1993. — 34. — 724-6.
46. Arora S., Lidor  A., Abuiarrage  C. J., Weiswasser  J. M., Nylen  E., Kellicut  D., SidawyA N Thiamine (Vitamin B(1)} Improves En-dothelium-Dependent Vasodilatation in the Presence of Hyperglycemia//Ann. Vase. Surg. — 2006 May. — 38 (2). — 534-541.
47. Blass J.P., Gleason  P., Brush  D., DiPonte  P., Thaler  H. Thiamine and Alzheimer’s disease //Arch. Neurol. — 1988. — 45. — 833-5.
48. MeaOor K., Loring  D., Nichols  M., Zamrini  E., Rivner  M., Posas  H. et a!. Preliminary findings of high dose thiamine in dementia of Alzheimer’s type//J. Geriatr. Psychiatry Neurol. — 1993. -6. -222-9.
49. Mimori Y, Katsuoka H., Nakamura  S. Thiamine therapy in Alzheimer’s disease 1996. — 11.- 89-94.
50. Clayton P.T. B(6)-responsive disorders: A model of vitamin dependency//J. Inherit. Metab. Dis. -2006 Apr. — 29(2-3). — 317-26.
51. Wilson R.G., Davis  R. E. Clinical chemistry of vitamin B6 // Adv. Clin. Chem. — 1983. — 23. — 1-68.
52. Chang S.-J., Hsiao  L.-J., Hsuen  S.-Y. Assessment of Vitamin B-6 Estimated Average Requirement and Recommended Die?tary Allowance tor Adolescents Aged 13-15 Years Using Vitamin B-6 Intake, Nutritional Status and Anthropometry // J. Nutr. — 2000 Oct. -3133.- 3191-3194.
53. KirkseyA., Keaton К , Abernathy  R.P, Greger  J. L. Vitamin B6 nutritional status of a group of female adolescents13//Am. J. Clin. Nutr.- 1978.- 31 — 946-954.
54. Al-Tahan J.. Gonzalez-Gross M., Pietrzik  K. B-vitamm status and intake in European adolescents. A review of the literature// Nutr. Hosp. — 2006 Jul.-Aug. — 21 (4). -452-65.
55. Chang S.-J., Huang  Y.-C, Hsiao  L.-J., Lee  Y.-C. Hsuen  S.-Y Determination of Vitamin B-6 Estimated Average Requirement and Recommended Dietary Allowance for Children Aged 7-12 Years Using Vitamin B-6 Intake, Nutritional Status and Anthropometry//J. Nutr. — 2002 Oct. — 132 — 3130-3134.
56. Brussaard J.H, Lowik  M.R, van den Berg  H., Brants  H. A., KistemakerC. Micronutrient status, with special reference to vitamin B6 // Eur. J. Clin. Nutr. — 1997 Nov. — 51 (13). — 32-8.
57. Peters T.J., Kotowicz  J., Nyka  W., Kozubski  W., Kuznetsov  V., Vanderbist F, De Niet S., Marcereuil  D., Coffiner  M. Treatment of alcoholic polyneuropathy with vitamin B complex: a randomised controlled trial // Alcohol Alcohol. — 2006. Aug 21 [Epub ahead of print].
58. De Lau L.M., Koudstaal  P. J., Witteman  J. C., Hofman  A., Breteler  M. M. Dietary folate, vitamin B12, and vitamin B6 and the risk of Parkinson disease // Neurology. — 2006 Jul. — 25, 67 (2). — 315-8.
59. Kelly P.J., Shih  V. E., Kistler  J. P., Barron  M., Lee  H., Mandell  R., Karen  L. Low Vitamin B6 but Not Homocyst(e)ine Is Associa?ted With Increased Risk of Stroke and Transient Ischemic Attack in the Era of Folic Acid Grain Fortification // Stroke. — 2003. — 34. — 51.
60. Robinson K., Arheart  K., Refsum  H., Brattstrum L, Boers G., Ueland  P., Rubba  P., Palma-Reis R., Meleady  R., Daly L, Witte?man J., Graham !. Low Circulating Folate and Vitamin B6 Concentrations // Circulation. — 1998. — 97. — 437-443
61. Wilmink A.B., Welch  A. A., Quick  C. R., Burns RJ., Hubbard  C. S., Bradbury  A. W., Day  N. E. Dietary folate and vitamin Вбаге in?dependent predictors of peripheral arterial occlusive disease // J. Vase. Surg. — 2004 Mar. — 39 (3). — 513-6.
62. Tsuda K., Nishio  I., Kelly  P. J., Furie  K. L. Homocysteine, Vitamin B6, and Endothelial Dysfunction in Circulatory Disorders // Stroke. — 2004. — 35. — 1785-1794.
63. Endo N.. Nishiyama  K., Otsuka  A., Kanouchi  H., Taga  M., OkaT. Antioxidant activity of vitamin B6 delays homocysteine-indu-ced atherosclerosis in rats//Br. J. Nutr. — 2006 Jun. — 5 (6). — 1088-93.
64. Robert C, Brown D. L. Vitamin B12 Deficiency//Am. Fam. Physician. — 2003. — 67. — 979-86, 993-4.
65. Markle H. V. Cobalamin // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. — 1996. — 33 (4). — 247-356.
66. Elia M. Oral or parenteral therapy for B12 deficiency// Lancet. — 1998. — 352. — 1721-2.
67. Wiersinga W.J., de Rooij S.E., Huijmans  J. G., Fischer C, Hoekstra J. B. Diagnosis of vitamin B12 deficiency revised // Ned. Tijdschr. Geneeskd. — 2005 Dec. — 10. — 149 (50). — 2789-94.
68. Fine E.J., Soria  E., Paroski  M. W., Petryk  D., Thomasula  L. The neurophysiological profile of vitamin B12 deficiency//Muscle. Nerve. — 1990 Feb. — 13(2). — 158-64.
69. Lechner K., Fodinger  M., Grisold  W., Puspok  A., Sillaber  C. Vitamin B12 deficiency. New data on an old theme//Wien. Klin. Wochenschr. — 2005 Sep. — 117 (17). — 579-91.
70. DelvaM.D. Vitamin B12 replacement. ToB12or not to B12?//Can. Fam. Physician. — 1997 May. -43. — 917-22.
71. Roze E.. Gervais  D., DemeretS., de Baulny O.H.. Zittoun  J., Benoist  J.F, Said  G., Pierrot-Deseilligny C, Bolgert F. Neurops?ychiatry disturbances in presumed late-onset cobalamin С disease //Arch. Neurol. — 2003 Oct. — 60 (10). — 1457-62.
72. Siri P.W.. Verhoef  P., Kok  F. J. Vitamins Вб, В12, and Folate: Association with Plasma Total Homocysteine and Risk of Coronary Atherosclerosis//J. Nutrition. — 1998. — 17(5). — 435-441.
73. He K., Merchant  A., Rimm  E. B., Rosner  B. A., Stampfer  M. J., WillettW.C, AscherioA. Folate, Vitamin B6, and B12 Intakes in Relation to Risk of Stroke Among Men // Stroke. — 2004. — 35. — 169.
74. Diaz D. E. TuestaA.M., Ribo  M. D., Belinchon  O., Marchena  P. J., Bruscas  M. J., Val  E., Cortes  A., Nieto  J. A. Low levels of vita?min B12 and venous thromboembolic disease in elderly men // J. Intern. Med. — 2005 Sep. — 258 (3). — 244-9.
75. Vertioef P., Stampfer  M. J., Buring  J. E., Gaziano  J. M., Allen  R. H., Stabler  S. P., Reynolds  R. D., Kok  F. J., HennekensC.H., Wil?lettW.C. Homocysteine Metabolism and Risk of Myocardial Infarction: Relation with Vitamins Вб, В12, and Folate//J. Epidemiol. — 1996.- 143. — 845-59.
76. Healton E.B., Savage  D. G., Brust  J. C., Garrett  T. J., Lindenbaum  J. Neurologic aspects of cobalamin deficiency // Medicine (Baltimore). — 1991 Jul. — 70 (4). — 229-45.
77. Andres E., Affenberger  S.. Vinzio  S., Kurtz  J. E., Noel  E., Kaltenbach  G., Maloisel  F., Schlienger  J.L, Blickle  J.F Food-cobala-min malabsorption in elderly patients: clinical manifestations and treatment // Am. J. Med. — 2005 Oct. -118(10). -1154-9.
78. RobertC, David  L. Vitamin B12 Deficiency//Am. Fam. Physician. — 2003. — 67. — 979-86. 993-4.
79. Lee G. R. Pernicious anemia and other causes of vitamin B12 (cobalamin) deficiency // Wintrobe’s Clinical hematology / Lee  G. R. et al., eds. — 10th ed. — Baltimore: Williams & Wilkins, 1999.-941-64.
80. Lindenbaum J., Healton  E. B., Savage  D. G., Brust  J. C., Garrett  T. J., Podell  E. R. et al. Neuropsychiatric disorders caused bycobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis // N. Engl. J. Med. — 1988. — 318. — 1720-8.
81. Klee G. G. Cobalamin and folate evaluation: measurements of methylmalonic acid and homocystein vs vitamin B12 and fola?te//Clin. Chem. — 2000. — 46. — 1277-83.
82. Stabler S. P. Screening the older population for cobalamin (vitamin B12) deficiency//J. Am. Geriatr. Soc. -1995 -43.-1290-7.
83. Savage D.G., Lindenbaum  J., Stabler  S. P., Allen  R. H. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine derter-minations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies//Am. J. Med — 1994. — 96. — 239-46.
84. Frenkel E.R, Yardley DA. Clinical and laboratory features and sequelae of deficiency of folic acid (folate) and vitamin B12 (co?balamin) in pregnancy and gynecology// Hematol. Oncol. Clin. North. Am. — 2000. — 14. — 1079-100.
85. Lindenbaum J., Savage  D. G., Stabler  S.R, Allen  R. H. Diagnosis of cobalamin deficiency: II. Relative sensitivities of serum co?balamin, methylmalonic acid, and total homocysteine concentrations // Am. J. Hematol. — 1990. — 34. — 99-107.
86. Snow C. F. Laboratory diagnosis of vitamin B12 and folate deficiency: a guide for the primary care physician // Arch. Intern. Med. — 1999. — 159. — 1289-98.
87. Andms E., Loukili  N. H., Noel  E., Kaltenbach  G., Abdelgheni  M. B., Perrin  A. E.. Noblet-Dick M., Maloisel E, Schlienger J.-L, ВИсМй  J.-F. B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients//CMAJ. — 2004, Aug 3.- 171 (3). — 10.1503.
88. Andres E., Noel  E., Kaltenbach  G., Perrin  A. E., Vinzio  S., Goichot  В., Schlienger  J.L, Blickle  J. F. Vitamin B12 deficiency with normal Schilling test or non-dissociation of vitamin B12 and its carrier proteins in elderly patients. A study of 60 patients // Rev. Med. In?terne. — 2003 Apr. — 24 (4). — 218-23.
89. Bopp-Kistler I., Ruegger-Frey В., Grab  D., Six  P. Vitamin B12 deficiency in geriatrics // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. -1999 Nov.- 4, 88(45).- 1867-75.
90. ClementzG.L, SchadeS.G. The spectrum of vitamin B12 deficiency //Am. Fam. Physician. -1990 Jan. -41 (1). — 150-62.
91. Wolters M., Strohle  A., Hahn  A. Age-associated changes in the metabolism of vitamin B(12) and folic acid: prevalence, aeti-opathogenesis and pathophysiological consequences // Z. Gerontol. Geriatr. — 2004 Apr. — 37 (2). — 109-35.
92. Savage D.G, Lindenbaum  J. Neurological complications of acquired cobalamin deficiency: clinical aspects // Baillieres. Clin. Haematol. — 1995 Sep. — 8 (3). — 657-78.
93. Hemmer В., X Glocker F, Schumacher M., Deuschl  G., Lucking  C. H. Subacute combined degeneration: clinical, electroph?ysiological, and magnetic resonance imaging findings // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1998. — 65. — 822-827.
94. Misra U.K., Kalita  J., Das  A. Vitamin B12 deficiency neurologicalsyndromes: a clinical, MRI and electrodiagnostic study // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. — 2003 Jan-Feb. -43(1). — 57-64.
95. Puri V., Chaudhry  N., Goel  S., Gulati  P., Nehru  R., Chowdhury  D. Vitamin B12 deficiency: a clinical and electrophysiological profile // Electromyogr. Clin. Neurophysiol. — 2005 Jul-Aug. — 45 (5). — 273-84.
96. He K., Merchant  A., Rimm  E. B., Rosner  B. A., Stampfer  M. J., Willett  W. C., Ascherio  A. Folate, vitamin B6, and B12 intakes in re?lation to risk of stroke among men//Stroke. — 2004 Jan. — 35(1). — 169-74.
97. Adachi S., Kawamoto  Т., Otsuka  M., TodorokiT, Fukao  K. Enteral Vitamin B12 Supplements Reverse Postgastrectomy B12 De?ficiency//Ann. Surg. — 2000 Aug. — 232(2). — 199-201.
98. Butler C.C., Vidal-Alaball J., Cannings-John R., McCaddon  A., Hood  K., Papaioannou  A., Mcdowell  I., Goringe  A. Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency: a systematic review of randomized controlled trials// Family Practice. -2006. — 23 (3). — 279-285.
99. Carmel R. Oral Cobalamin Therapy in Patients Who Absorb It Normally//Blood. — 1998 Dec. — 92(12). -4879-4880.
100. Kaltenbach  G.. Noblet-Dick M., Andr  E., Barnier-Figue G., Noel  E., Vogel T«Perrin A.-E., Martin-Hunyadi C, Berthel M., Kuntzmann  F. Reponse precoce au traitement oral parvitamine B12chezdessujetsages hypovitaminiques// Masson. — 2003. — 154 (2). -91-95.
101. Norberg  B. Turn of tide for oral vitamin B12 treatment//Journal of Internal Medicine. — 1999. — 246. — 237-238.
102. Nyholm  E., Turpin  P., Swain  D., Cunningham  В., Daly  S., Nightingale  P., Fegan  C. Oral vitamin B12can change our practice // Postgraduate Medical  J. — 2003. — 79. — 218-219.
103. Solomon  L. R. Oral vitamin B12 therapy: a cautionary note // Blood. — 2004 Apr. -103 (7).
104. Wellmer  J., Sturm  K. U., Herrmann  W., Hoever  J., Klockgether T, Linnebank M. Oral treatment of vitamin B12 deficiency in subacute combined degeneration // Nervenarzt. — 2006 Aug. — 3.



Интернет-журнал о здоровом образе жизни Sportzal.Com

Ваши комментарии добавить ↓

Комментариев нет.

Оставить комментарий